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Un anno di targeted therapy nel melanoma

By 19 Aprile 2018Giugno 3rd, 2021No Comments
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A cura di FRANCESCO SPAGNOLO
Ospedale Policlinico San Martino, Genova

La targeted therapy con inibitori di BRAF in combinazione con inibitori di MEK rappresenta ormai uno standard terapeutico per il melanoma avanzato che presenta la mutazione di BRAF. Il dabrafenib ed il trametinib sono inibitori, rispettivamente, di BRAF e MEK registrati in Italia per il trattamento del melanoma avanzato con mutazione di BRAF (presente in circa il 50% di tutti i melanomi non uveali). Nel corso del 2017 le nostre conoscenze sulle terapie a bersaglio molecolare si sono arricchite grazie agli aggiornamenti degli studi clinici nel melanoma avanzato, che hanno confermato l’attività della targeted therapy non solo per quanto riguarda la rapidità delle risposte e la presenza di beneficio clinico in quasi tutti i pazienti, ma anche per l’efficacia a lungo termine, lasciando intravedere la possibilità di guarigione dalla fase metastatica per un numero rilevante di pazienti. Uno studio condotto specificamente per soggetti con metastasi encefaliche di melanoma, gravati storicamente da una prognosi infausta, ha inoltre dimostrato l’attività clinica e l’efficacia della combinazione anche in questo sottogruppo di pazienti. Le maggiori novità, tuttavia, riguardano il setting adiuvante, grazie alla pubblicazione di un importante studio randomizzato di fase 3 che rivoluzionerà la pratica clinica nel melanoma in stadio III resecato.

Studio BRF113220 (parte C)

L’aggiornamento a lungo termine dello studio1 di fase 1/2 di dabrafenib e trametinib (Figura 1) dimostra che anche con le terapie a bersaglio molecolare è possibile raggiungere un plateau di sopravvivenza che viene mantenuto nel tempo in una percentuale rilevante di pazienti. Rispetto ad una sopravvivenza globale a 3 anni del 38%, l’update di questo studio dimostra che la curva della sopravvivenza a lungo termine si stabilizza intorno al 30%: più precisamente, a 4 e a 5 anni, rispettivamente, il 30% e il 28% dei pazienti trattati con dabrafenib e trametinib erano ancora in vita (Figura 2). In maniera simile, si osserva anche un plateau della curva della sopravvivenza libera da malattia, con il 13% dei pazienti liberi da progressione sia a 4 che a 5 anni (Figura 2).

Figura 1

Figura 2

Lo studio ha infine confermato il ruolo prognostico rivestito dall’LDH. Nei pazienti con l’LDH nella norma la sopravvivenza a 5 anni è stata infatti del 45% per cento, rispetto al 15% dei pazienti con LDH elevato (Figura 3). Se, oltre al valore dell’LDH, viene considerato anche il numero dei siti metastatici coinvolti, si individua il sottogruppo dei pazienti a miglior prognosi: in particolare, quando sono coinvolti meno di 3 siti metastatici e l’LDH è nella norma, la sopravvivenza a 5 anni è risultata pari al 51% e la PFS pari al 25%. Per quanto riguarda il profilo di tollerabilità di dabrafenib e trametinib, i 21 mesi di follow-up addizionali rispetto al report precedente hanno dimostrato che la frequenza della piressia (l’effetto collaterale riportato più frequentemente) è rimasta stabile al 69%. Dopo 5 anni, solo il 16% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della tossicità, mentre nel 60% è stato necessario ridurre la dose.

Figura 3

Pooled Analysis degli studi COMBI-D e COMBI-V

La pooled analysis dei due studi randomizzati di fase 3 condotti con dabrafenib e trametinib (COMBI-D e COMBI-V)2 dimostra l’assoluta coerenza dei risultati dei 2 studi, con una sopravvivenza globale a 3 anni del 44% ed una sopravvivenza libera da malattia a 3 anni del 23%. L’analisi dei fattori prognostici ha identificato nuovamente l’LDH come uno degli elementi più importanti; oltre all’LDH, il numero di siti metastatici e la somma dei diametri delle lesioni sono risultati essere associati agli outcome clinici. Il gruppo di pazienti a prognosi più favorevole (LDH nella norma, <3 siti metastatici, somma dei diametri <66 mm) ha ottenuto una sopravvivenza libera da progressione a 3 anni del 42%; al contrario, nessuno fra i pazienti a prognosi più sfavorevole (LDH >2 volte il limite superiore) era libero da progressione a 3 anni (Figura 4).

Figura 4

I dati di questa importante pooled analysis, che rappresenta attualmente il più grande data set disponibile per gli inibitori di BRAF e MEK, dimostrano che anche con le targeted therapy è possibile ottenere risposte durature (anche oltre i 3 anni), in particolare nei pazienti a migliore prognosi, ribaltando il paradigma precedentemente adottato per cui nei pazienti con fattori prognostici favorevoli conviene utilizzare l’immunoterapia in prima linea.

Studio COMBI-MB

Il disegno dello studio di fase 2 COMBI-MB3 prevedeva il trattamento con la combinazione di dabrafenib e trametinib in 4 gruppi di pazienti con mutazione di BRAF e metastasi encefafliche di melanoma (Figura 5), che storicamente hanno una prognosi infausta con una sopravvivenza mediana di 4 mesi con la chemioterapia e circa 8 mesi con il dabrafenib in monoterapia. I risultati di questo studio dimostrano un’attività clinica sulle metastasi encefaliche paragonabile a quella delle sedi extra-encefaliche, con un 44-59% di risposte obiettive intracraniche (Figura 6).

Figura 5

Figura 6

I dati della sopravvivenza a 1 anno variano dal 44% osservato nel gruppo a peggior prognosi (metastasi cerebrali sintomatiche) al 69% dei pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche che avevano già ricevuto un trattamento locale prima dell’ingresso nello studio (Figura 7). Il profilo di tossicità è risultato sovrapponibile a quello degli studi con pazienti senza metastasi cerebrali e non si sono verificati effetti collaterali inattesi.

Figura 7

Studio COMBI-AD

Lo studio di fase 3 randomizzato COMBI-AD4 è stato disegnato per determinare se la combinazione di dabrafenib e trametinib potesse essere efficace in un setting adiuvante nel melanoma BRAF-mutato in stadio III resecato. Sono stati randomizzati 870 pazienti in due bracci di trattamento: il braccio di terapia sperimentale prevedeva la somministrazione di dabrafenib 150 mg due volte al giorno in combinazione con trametinib 2 mg/die per 12 mesi, mentre nei pazienti randomizzati nel braccio di controllo si utilizzava un placebo dei due farmaci (Figura 8). Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da recidiva; la sopravvivenza globale era uno degli endpoint secondari.

Figura 8

Ad un follow-up mediano di quasi 3 anni, si è osservata una sopravvivenza libera da recidiva a 3 anni pari al 58% nei pazienti trattati con dabrafenib e trametinib contro il 39% dei pazienti trattati con placebo, per un hazard ratio di 0.47 che corrisponde ad una riduzione del rischio di recidiva o decesso del 53% (Figura 9). Per quanto riguarda la sopravvivenza, l’86% dei pazienti trattati con la combinazione era vivo a 3 anni contro il 77% del braccio di controllo, per un hazard ratio pari a 0.57 (Figura 10), che equivale ad una riduzione del rischio relativo di morte del 43%.

Figura 9

Figura 10

Il profilo di sicurezza di dabrafenib e trametinib è risultato sovrapponibile a quello osservato negli studi precedenti. Tuttavia, la frequenza di interruzione definitiva della terapia a causa di eventi avversi è stata molto superiore rispetto agli studi nel melanoma metastatico (Figura 11), probabilmente perché nel setting adiuvante i pazienti sono meno motivati ad accettare l’insorgenza di effetti collaterali.

Figura 11

I risultati di questo studio ci permetteranno di avere presto una nuova ed efficace possibilità terapeutica in questo setting di pazienti, per cui attualmente abbiamo poco a disposizione. Al di fuori degli studi clinici, infatti, i pazienti in stadio III resecato oggi vengono ancora sostanzialmente candidati al trattamento con interferone, che dai dati in letteratura sappiamo avere un impatto limitato sulla sopravvivenza, con una diminuzione dell’11% del rischio relativo di decesso nei confronti del solo follow-up.

Bibliografia

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